close
Vés al contingut

Cicle cel·lular

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure

El cicle cel·lular és el procés que segueix tota cèl·lula, especialment en relació als seus processos de divisió i proliferació, així com els punts de control de pas a cada fase del cicle. Tota cèl·lula prové de la divisió d'una altra cèl·lula preexistent (Omnis cellulla e cellulla).[1] Entre una divisió i la següent, la cèl·lula travessa una sèrie d'etapes que formen el seu cicle cel·lular. Tradicionalment es distingia entre un període de repòs o interfase, i un període de divisió cel·lular. Durant la interfase el nucli aparentment no presenta cap activitat, mentre que al període de divisió pateix una sèrie de transformacions fàcilment observables amb el microscopi òptic.

La interfase és en realitat un període de gran activitat cel·lular. La majoria del components cel·lulars es formen contínuament durant la interfase a excepció de l'ADN. La replicació d'ADN té lloc en una fase limitada i concreta de la interfase que rep el nom de fase S (S = síntesi). L'altra fase concreta del cicle cel·lular és la de divisió cel·lular, fàcilment observable al microscopi, i que inclou una divisió nuclear (mitosi) i una divisió citoplasmàtica (citocinesi). Tota la fase de divisió cel·lular rep el nom de fase M (M = mitòtica). Resten dos períodes compresos entre la fase M i el començament de la síntesi d'ADN que rep el nom de G₁ (G = gap, en anglès separació), i el període comprés entre la fi de la síntesi d'ADN i la fase M següent, que rep el nom de G₂.

Així doncs, la interfase està composta per les fases G₁, S i G₂, i normalment representa el 90% del total del cicle cel·lular. A les cèl·lules eucariotes amb divisió cel·lular ràpida, la interfase dura unes 16-24 hores, mentre que la fase M únicament 1 o 2 hores.

Regulació del cicle cel·lular eucariota

[modifica]
BERJAYA
Els nivells dels tres tipus principals de ciclines oscil·len durant el cicle cel·lular (a dalt), proporcionant la base per a les oscil·lacions en els complexos ciclina-Cdk que impulsen els esdeveniments del cicle cel·lular (a baix). Els nivells de Cdk són constants i en gran excés respecte als nivells de ciclina; per tant, els complexos ciclina-Cdk es formen en paral·lel amb els nivells de ciclina. Les activitats enzimàtiques dels complexos ciclina-Cdk també tendeixen a augmentar i disminuir en paral·lel amb els nivells de ciclina. L'activitat de l'APC també causa la destrucció de les ciclines S i M i, per tant, la inactivació de les Cdks, cosa que promou la finalització de la mitosi i la citocinesi. La formació de complexos G1/S-Cdk actius compromet la cèl·lula a un nou cicle de divisió al punt de control d'inici a finals de G1. Els G1/S-Cdk activen els complexos S-Cdk que inicien la replicació de l'ADN al començament de la fase S. L'activació M-Cdk es produeix després de la finalització de la fase S, donant lloc a la progressió a través del punt de control G2/M i l'assemblatge del fus mitòtic. L'activació APC desencadena la separació de les cromàtides germanes a la transició de metafase a anafase. L'activitat de l'APC també provoca la destrucció de les ciclines S i M i, per tant, la inactivació de les Cdks, cosa que promou la finalització de la mitosi i la citocinesi. L'activitat de l'APC es manté a G1 fins que l'activitat de G1/S-Cdk torna a augmentar i compromet la cèl·lula al següent cicle. Aquest esquema no s'aplica a tots els tipus de cèl·lules.

La regulació del cicle cel·lular implica processos crucials per a la supervivència d'una cèl·lula, com ara la detecció i reparació de danys genètics, així com la prevenció de la divisió cel·lular incontrolada. Els esdeveniments moleculars que controlen el cicle cel·lular són ordenats i direccionals; és a dir, cada procés es produeix de manera seqüencial i és impossible "invertir" el cicle.

Paper de les ciclines i les CDK

[modifica]
BERJAYA
Premi Nobel
Paul Nurse		 BERJAYA
Premi Nobel
Tim Hunt

Dues classes clau de molècules reguladores, les ciclines i les cinases dependents de ciclines (CDK), determinen el progrés d'una cèl·lula al llarg del cicle cel·lular.[2] Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt i Paul M. Nurse van guanyar el Premi Nobel de Fisiologia o Medicina 2001 pel descobriment d'aquestes molècules centrals.[3] Molts dels gens que codifiquen les ciclines i les CDK es conserven entre tots els eucariotes, però en general, els organismes més complexos tenen sistemes de control del cicle cel·lular més elaborats que incorporen més components individuals. Molts dels gens rellevants es van identificar per primera vegada estudiant els llevats, especialment Saccharomyces cerevisiae;[4] la nomenclatura genètica en llevats anomena molts d'aquests gens cdc (per a "cicle de divisió cel·lular") seguit d'un número d'identificació, per exemple, cdc25 o cdc20.

Les ciclines formen les subunitats reguladores i les CDK les subunitats catalítiques d'un heterodímer activat; les ciclines no tenen activitat catalítica i les CDK són inactives en absència d'una ciclina associada. Quan s'activen per una ciclina unida, les CDK realitzen una reacció bioquímica comuna anomenada fosforilació que activa o inactiva les proteïnes diana per orquestrar l'entrada coordinada a la següent fase del cicle cel·lular. Diferents combinacions ciclina-CDK determinen les proteïnes posteriors a les quals es dirigeixen. Les CDK s'expressen constitutivament a les cèl·lules, mentre que les ciclines es sintetitzen en etapes específiques del cicle cel·lular, en resposta a diversos senyals moleculars.[5]

Mecanisme general d'interacció ciclina-CDK

[modifica]

En rebre un senyal extracel·lular pro-mitòtic, els complexos ciclina G1 -CDK s'activen per preparar la cèl·lula per a la fase S, promovent l'expressió de factors de transcripció que al seu torn promouen l'expressió de ciclines S i d'enzims necessaris per a la replicació de l'ADN. Els complexos ciclina G1 -CDK també promouen la degradació de molècules que funcionen com a inhibidors de la fase S dirigint-les a la ubiquitinació. Un cop una proteïna ha estat ubiquitinada, és dirigida a la degradació proteolítica pel proteasoma. Els resultats d'un estudi de la dinàmica transcripcional d'E2F a nivell unicel·lular argumenten que el paper de les activitats ciclina G1-CDK, en particular la ciclina D-CDK4/6, és ajustar el moment en lloc del compromís de l'entrada al cicle cel·lular.[6]

Els complexos actius de ciclina S-CDK fosforilen les proteïnes que formen els complexos de prereplicació assemblats durant la fase G1 als orígens de replicació de l'ADN. La fosforilació té dos propòsits: activar cada complex de prereplicació ja assemblat i evitar que es formin nous complexos. Això garanteix que cada porció del genoma de la cèl·lula es replicarà una vegada i només una vegada. La raó per la qual es prevenen les llacunes en la replicació és força clara, perquè les cèl·lules filles a les quals els falten tots o part de gens crucials moriran. Tanmateix, per raons relacionades amb els efectes del nombre de còpies gèniques, la possessió de còpies addicionals de certs gens també és perjudicial per a les cèl·lules filles.

Els complexos ciclina-CDK mitòtics, que es sintetitzen però s'inactiven durant les fases S i G₂, promouen la iniciació de la mitosi estimulant proteïnes posteriors implicades en la condensació cromosòmica i l'assemblatge del fus mitòtic. Un complex crític que s'activa durant aquest procés és una ubiquitina lligasa coneguda com a complex promotor d'anafase (APC), que promou la degradació de les proteïnes estructurals associades amb el cinetocor cromosòmic. L'APC també té com a objectiu la degradació de les ciclines mitòtiques, garantint que la telofase i la citocinesi puguin continuar.[7]

Acció específica dels complexos ciclina-CDK

[modifica]

La ciclina D és la primera ciclina produïda a les cèl·lules que entren al cicle cel·lular, en resposta a senyals extracel·lulars (per exemple, factors de creixement). Els nivells de ciclina D es mantenen baixos en cèl·lules en repòs que no estan proliferant. A més, CDK4/6 i CDK2 també són inactives perquè CDK4/6 estan unides per membres de la família INK4 (per exemple, p16), cosa que limita l'activitat de les cinases. Mentrestant, els complexos CDK2 són inhibits per les proteïnes CIP/KIP com ara p21 i p27,[8] Quan arriba el moment que una cèl·lula entri al cicle cel·lular, que es desencadena per un estímul mitogènic, els nivells de ciclina D augmenten. En resposta a aquest desencadenant, la ciclina D s'uneix a CDK4 /6 existent, formant el complex ciclina D-CDK4/6 actiu. Els complexos ciclina D-CDK4/6 al seu torn monofosforilen la proteïna de susceptibilitat al retinoblastoma (Rb) a pRb. El supressor tumoral Rb no fosforilat actua induint la sortida del cicle cel·lular i mantenint l'aturada G0 (senescència).[9]

En les últimes dècades, s'ha acceptat àmpliament un model segons el qual les proteïnes pRB s'inactiven mitjançant la fosforilació mediada per la ciclina D-Cdk4/6. Rb té més de 14 llocs potencials de fosforilació. La ciclina D-Cdk 4/6 fosforila progressivament Rb fins a un estat hiperfosforilat, cosa que desencadena la dissociació dels complexos pRB- E2F, induint així l'expressió gènica del cicle cel·lular G1/S i la progressió cap a la fase S.[10]

Observacions científiques d'un estudi han demostrat que el Rb és present en tres tipus d'isoformes: (1) Rb no fosforilat en estat G0; (2) Rb monofosforilat, també anomenat Rb "hipofosforilat" o "parcialment" fosforilat en estat G1 primerenc; i (3) Rb hiperfosforilat inactiu en estat G1 tardà.[11][12][13] En les cèl·lules G1 primerenques, el Rb monofosforilat existeix com a 14 isoformes diferents, una de cadascuna amb una afinitat d'unió a E2F diferent.[13] S'ha trobat que el Rb s'associa amb centenars de proteïnes diferents[14] i la idea que diferents isoformes de Rb monofosforilat tinguin diferents parelles proteiques era molt atractiva.[15] Un informe posterior va confirmar que la monofosforilació controla l'associació del Rb amb altres proteïnes i genera formes funcionals diferents de Rb.[16] Totes les diferents isoformes de Rb monofosforilades inhibeixen el programa transcripcional d'E2F i són capaces d'aturar les cèl·lules en fase G1. Les diferents formes monofosforilades de Rb tenen resultats transcripcionals diferents que s'estenen més enllà de la regulació d'E2F.[16]

En general, la unió de pRb a E2F inhibeix l'expressió del gen diana E2F de certs gens de transició G1/S i S, incloent-hi les ciclines de tipus E. La fosforilació parcial de Rb desreprimeix la supressió mediada per Rb de l'expressió del gen diana E2F, iniciant l'expressió de la ciclina E. Actualment no es coneix el mecanisme molecular que fa que la cèl·lula canviï a l'activació de la ciclina E, però a mesura que augmenten els nivells de ciclina E, es forma el complex ciclina E-CDK2 actiu, fent que Rb s'inactivi per hiperfosforilació.[13] El Rb hiperfosforilat es dissocia completament d'E2F, permetent una major expressió d'una àmplia gamma de gens diana E2F que són necessaris per impulsar les cèl·lules a passar a la fase S [1]. S'ha identificat que la ciclina D-Cdk4/6 s'uneix a una regió de l'hèlix alfa C-terminal de Rb que només es distingeix de la ciclina D en lloc d'altres ciclines, la ciclina E, A i B.[17] Aquesta observació basada en l'anàlisi estructural de la fosforilació de Rb recolza que Rb està fosforilat a un nivell diferent a través de múltiples complexos ciclina-Cdk. Això també fa factible el model actual d'una inactivació simultània de tipus interruptor de totes les isoformes de Rb monofosforilades a través d'un tipus de mecanisme d'hiperfosforilació de Rb. A més, l'anàlisi mutacional de l'hèlix C-terminal de Rb específica de la ciclina D-Cdk 4/6 mostra que les interrupcions de la unió de la ciclina D-Cdk 4/6 a Rb impedeixen la fosforilació de Rb, aturen les cèl·lules en G1 i reforcen les funcions de Rb com a supressor tumoral.[17] Aquest mecanisme de transició del cicle cel·lular impulsat per ciclina-Cdk governa una cèl·lula compromesa amb el cicle cel·lular que permet la proliferació cel·lular. Un creixement de cèl·lules canceroses sovint s'acompanya d'una desregulació de l'activitat de la ciclina D-Cdk 4/6.

El Rb hiperfosforilat es dissocia del complex E2F/DP1/Rb (que estava unit als gens sensibles a E2F, bloquejant eficaçment la transcripció), activant E2F. L'activació d'E2F resulta en la transcripció de diversos gens com la ciclina E, la ciclina A, l'ADN polimerasa, la timidina cinasa, etc. La ciclina E així produïda s'uneix a CDK2, formant el complex ciclina E-CDK2, que empeny la cèl·lula de la fase G1 a la fase S (G1 /S, que inicia la transició G2 /M).[18] L'activació del complex ciclina B -cdk1 provoca la ruptura de l'embolcall nuclear i l'inici de la profase, i posteriorment, la seva desactivació fa que la cèl·lula surti de la mitosi.[5] Un estudi quantitatiu de la dinàmica transcripcional d'E2F a nivell unicel·lular mitjançant cèl·lules reporteres fluorescents dissenyades va proporcionar un marc quantitatiu per comprendre la lògica de control de l'entrada al cicle cel·lular, desafiant el model canònic dels llibres de text. Els gens que regulen l'amplitud de l'acumulació d'E2F, com ara Myc, determinen el compromís en el cicle cel·lular i l'entrada en fase S. Les activitats de la ciclina G1-CDK no són el motor de l'entrada al cicle cel·lular. En canvi, ajusten principalment el moment de l'augment d'E2F, modulant així el ritme de progressió del cicle cel·lular.[6]

Inhibidors

[modifica]

Endògens

[modifica]
BERJAYA
Visió general de les vies de transducció de senyals implicades en l'apoptosi, també coneguda com a "mort cel·lular programada"

Dues famílies de gens, la família cip/kip (proteïna que interactua amb CDK/proteïna inhibidora de la cinasa) i la família INK4a/ARF (inhibidor de la cinasa 4/ marc de lectura alternatiu), impedeixen la progressió del cicle cel·lular. Com que aquests gens són fonamentals en la prevenció de la formació de tumors, es coneixen com a supressors tumorals.

La família cip/kip inclou els gens p21, p27 i p57. Aquests aturen el cicle cel·lular en la fase G1 unint-se i inactivant els complexos ciclina-CDK. p21 s'activa per p53 (que, al seu torn, es desencadena per danys a l'ADN, p. ex., a causa de la radiació). p27 s'activa pel factor de creixement transformant β (TGF β), un inhibidor del creixement.

La família INK4a/ARF inclou p16 INK4a, que s'uneix a CDK4 i atura el cicle cel·lular en la fase G1, i p14 ARF, que impedeix la degradació de p53.

Sintètic

[modifica]

Els inhibidors sintètics de Cdc25 també podrien ser útils per aturar el cicle cel·lular i, per tant, ser útils com a agents antineoplàstics i anticancerosos.[19]

Molts càncers humans posseeixen les activitats hiperactivades de la Cdk 4/6.[20] Ateses les observacions de les funcions de la ciclina D-Cdk 4/6, la inhibició de la Cdk 4/6 hauria de resultar en la prevenció de la proliferació d'un tumor maligne. En conseqüència, els científics han intentat inventar l'inhibidor sintètic de la Cdk4/6, ja que s'ha caracteritzat la Cdk4/6 com una diana terapèutica per a l'eficàcia antitumoral. Tres inhibidors de la Cdk4/6 (palbociclib, ribociclib i abemaciclib) han rebut actualment l'aprovació de la FDA per al seu ús clínic per tractar el càncer de mama en estadi avançat o metastàtic, receptor hormonal positiu (HR positiu, HR+) i HER2 negatiu (HER2-).[21][22] Per exemple, el palbociclib és un inhibidor de la CDK4/6 actiu per via oral que ha demostrat millors resultats per al càncer de mama avançat ER positiu/HER2 negatiu. El principal efecte secundari és la neutropènia, que es pot controlar mitjançant la reducció de la dosi.[23]

La teràpia dirigida a Cdk4/6 només tractarà els tipus de càncer on s'expressa Rb. Les cèl·lules canceroses amb pèrdua de Rb tenen resistència primària als inhibidors de Cdk4/6.

Xarxa reguladora transcripcional

[modifica]

La ciclina D és la primera ciclina produïda a les cèl·lules que entren al cicle cel·lular, en resposta a senyals extracel·lulars (per exemple, factors de creixement). Els nivells de ciclina D es mantenen baixos en cèl·lules en repòs que no estan proliferant. A més, CDK4/6 i CDK2 també són inactives perquè CDK4/6 estan unides per membres de la família INK4 (per exemple, p16), cosa que limita l'activitat de les cinases. Mentrestant, els complexos CDK2 són inhibits per les proteïnes CIP/KIP com ara p21 i p27,[8] Quan arriba el moment que una cèl·lula entri al cicle cel·lular, que es desencadena per un estímul mitogènic, els nivells de ciclina D augmenten. En resposta a aquest desencadenant, la ciclina D s'uneix a CDK4 /6 existent, formant el complex ciclina D-CDK4/6 actiu. Els complexos ciclina D-CDK4/6 al seu torn monofosforilen la proteïna de susceptibilitat al retinoblastoma (Rb) a pRb. El supressor tumoral Rb no fosforilat actua induint la sortida del cicle cel·lular i mantenint l'aturada G0 (senescència).[9]

En les últimes dècades, s'ha acceptat àmpliament un model segons el qual les proteïnes pRB s'inactiven mitjançant la fosforilació mediada per la ciclina D-Cdk4/6. Rb té més de 14 llocs potencials de fosforilació. La ciclina D-Cdk 4/6 fosforila progressivament Rb fins a un estat hiperfosforilat, cosa que desencadena la dissociació dels complexos pRB- E2F, induint així l'expressió gènica del cicle cel·lular G1/S i la progressió cap a la fase S.[10]

Observacions científiques d'un estudi han demostrat que el Rb és present en tres tipus d'isoformes: (1) Rb no fosforilat en estat G0; (2) Rb monofosforilat, també anomenat Rb hipofosforilat o parcialment fosforilat en estat G1 primerenc; i (3) Rb hiperfosforilat inactiu en estat G1 tardà.[11][12][13] En les cèl·lules G1 primerenques, el Rb monofosforilat existeix com a 14 isoformes diferents, una de cadascuna amb una afinitat d'unió a E2F diferent.[13] S'ha trobat que el Rb s'associa amb centenars de proteïnes diferents[14] i la idea que diferents isoformes de Rb monofosforilat tinguin diferents parelles proteiques era molt atractiva.[15] Un informe posterior va confirmar que la monofosforilació controla l'associació del Rb amb altres proteïnes i genera formes funcionals diferents de Rb.[16] Totes les diferents isoformes de Rb monofosforilades inhibeixen el programa transcripcional d'E2F i són capaces d'aturar les cèl·lules en fase G1. Les diferents formes monofosforilades de Rb tenen resultats transcripcionals diferents que s'estenen més enllà de la regulació d'E2F.[16]

En general, la unió de pRb a E2F inhibeix l'expressió del gen diana E2F de certs gens de transició G1/S i S, incloent-hi les ciclines de tipus E. La fosforilació parcial de Rb desreprimeix la supressió mediada per Rb de l'expressió del gen diana E2F, iniciant l'expressió de la ciclina E. Actualment no es coneix el mecanisme molecular que fa que la cèl·lula canviï a l'activació de la ciclina E, però a mesura que augmenten els nivells de ciclina E, es forma el complex ciclina E-CDK2 actiu, fent que Rb s'inactivi per hiperfosforilació.[13] El Rb hiperfosforilat es dissocia completament d'E2F, permetent una major expressió d'una àmplia gamma de gens diana E2F que són necessaris per impulsar les cèl·lules a passar a la fase S [1]. S'ha identificat que la ciclina D-Cdk4/6 s'uneix a una regió de l'hèlix alfa C-terminal de Rb que només es distingeix de la ciclina D en lloc d'altres ciclines, la ciclina E, A i B.[17] Aquesta observació basada en l'anàlisi estructural de la fosforilació de Rb recolza que Rb està fosforilat a un nivell diferent a través de múltiples complexos ciclina-Cdk. Això també fa factible el model actual d'una inactivació simultània de tipus interruptor de totes les isoformes de Rb monofosforilades a través d'un tipus de mecanisme d'hiperfosforilació de Rb. A més, l'anàlisi mutacional de l'hèlix C-terminal de Rb específica de la ciclina D-Cdk 4/6 mostra que les interrupcions de la unió de la ciclina D-Cdk 4/6 a Rb impedeixen la fosforilació de Rb, aturen les cèl·lules en G1 i reforcen les funcions de Rb com a supressor tumoral.[17] Aquest mecanisme de transició del cicle cel·lular impulsat per ciclina-Cdk governa una cèl·lula compromesa amb el cicle cel·lular que permet la proliferació cel·lular. Un creixement de cèl·lules canceroses sovint s'acompanya d'una desregulació de l'activitat de la ciclina D-Cdk 4/6.

El Rb hiperfosforilat es dissocia del complex E2F/DP1/Rb (que estava unit als gens sensibles a E2F, "bloquejant" eficaçment la transcripció), activant E2F. L'activació d'E2F resulta en la transcripció de diversos gens com la ciclina E, la ciclina A, l'ADN polimerasa, la timidina cinasa, etc. La ciclina E així produïda s'uneix a CDK2, formant el complex ciclina E-CDK2, que empeny la cèl·lula de la fase G1 a la fase S (G1 /S, que inicia la transició G2 /M).[18] L'activació del complex ciclina B -cdk1 provoca la ruptura de l'embolcall nuclear i l'inici de la profase, i posteriorment, la seva desactivació fa que la cèl·lula surti de la mitosi.[5] Un estudi quantitatiu de la dinàmica transcripcional d'E2F a nivell unicel·lular mitjançant cèl·lules reporteres fluorescents dissenyades va proporcionar un marc quantitatiu per comprendre la lògica de control de l'entrada al cicle cel·lular, desafiant el model canònic dels llibres de text. Els gens que regulen l'amplitud de l'acumulació d'E2F, com ara Myc, determinen el compromís en el cicle cel·lular i l'entrada en fase S. Les activitats de la ciclina G1-CDK no són el motor de l'entrada al cicle cel·lular. En canvi, ajusten principalment el moment de l'augment d'E2F, modulant així el ritme de progressió del cicle cel·lular.[6]

Inhibidors

[modifica]

Endògens

[modifica]

Dues famílies de gens, la família cip/kip (proteïna que interactua amb CDK/proteïna inhibidora de la cinasa) i la família INK4a/ARF (inhibidor de la cinasa 4/ marc de lectura alternatiu), impedeixen la progressió del cicle cel·lular. Com que aquests gens són fonamentals en la prevenció de la formació de tumors, es coneixen com a supressors tumorals.

La família cip/kip inclou els gens p21, p27 i p57. Aquests aturen el cicle cel·lular en la fase G1 unint-se i inactivant els complexos ciclina-CDK. p21 s'activa per p53 (que, al seu torn, es desencadena per danys a l'ADN, p. ex., a causa de la radiació). p27 s'activa pel factor de creixement transformant β (TGF β), un inhibidor del creixement.

La família INK4a/ARF inclou p16 INK4a, que s'uneix a CDK4 i atura el cicle cel·lular en la fase G1, i p14 ARF, que impedeix la degradació de p53.

Sintètic

[modifica]

Els inhibidors sintètics de Cdc25 també podrien ser útils per aturar el cicle cel·lular i, per tant, ser útils com a agents antineoplàstics i anticancerosos.[19]

Molts càncers humans posseeixen les activitats hiperactivades de la Cdk 4/6.[20] Ateses les observacions de les funcions de la ciclina D-Cdk 4/6, la inhibició de la Cdk 4/6 hauria de resultar en la prevenció de la proliferació d'un tumor maligne. En conseqüència, els científics han intentat inventar l'inhibidor sintètic de la Cdk4/6, ja que s'ha caracteritzat la Cdk4/6 com una diana terapèutica per a l'eficàcia antitumoral. Tres inhibidors de la Cdk4/6 (palbociclib, ribociclib i abemaciclib) han rebut actualment l'aprovació de la FDA per al seu ús clínic per tractar el càncer de mama en estadi avançat o metastàtic, receptor hormonal positiu (HR positiu, HR+) i HER2 negatiu (HER2-).[21][22] Per exemple, el palbociclib és un inhibidor de la CDK4/6 actiu per via oral que ha demostrat millors resultats per al càncer de mama avançat ER positiu/HER2 negatiu. El principal efecte secundari és la neutropènia, que es pot controlar mitjançant la reducció de la dosi.[23]

La teràpia dirigida a Cdk4/6 només tractarà els tipus de càncer on s'expressa Rb. Les cèl·lules canceroses amb pèrdua de Rb tenen resistència primària als inhibidors de Cdk4/6.

Xarxa reguladora transcripcional

[modifica]

L'evidència actual suggereix que una xarxa transcripcional semiautònoma actua conjuntament amb la maquinària CDK-ciclina per regular el cicle cel·lular. Diversos estudis d'expressió gènica en Saccharomyces cerevisiae han identificat entre 800 i 1200 gens que canvien d'expressió al llarg del cicle cel·lular.[4][24][25] Es transcriuen a nivells alts en punts específics del cicle cel·lular i romanen a nivells més baixos durant la resta del cicle. Si bé el conjunt de gens identificats difereix entre estudis a causa dels mètodes computacionals i els criteris utilitzats per identificar-los, cada estudi indica que una gran part dels gens del llevat estan regulats temporalment.[26]

Molts gens amb expressió periòdica estan impulsats per factors de transcripció que també s'expressen periòdicament. Una selecció de gens amb eliminació de gens individuals va identificar 48 factors de transcripció (aproximadament el 20% de tots els factors de transcripció no essencials) que mostren defectes en la progressió del cicle cel·lular.[27] Estudis a nivell de genoma utilitzant tecnologies d'alt rendiment han identificat els factors de transcripció que s'uneixen als promotors dels gens del llevat, i la correlació d'aquestes troballes amb patrons d'expressió temporal ha permès la identificació de factors de transcripció que impulsen l'expressió gènica específica de la fase.[24][28] Els perfils d'expressió d'aquests factors de transcripció estan impulsats pels factors de transcripció que arriben al màxim en la fase anterior, i els models computacionals han demostrat que una xarxa autònoma de CDK d'aquests factors de transcripció és suficient per produir oscil·lacions en estat estacionari en l'expressió gènica.[25][29]

L'evidència experimental també suggereix que l'expressió gènica pot oscil·lar amb el període observat en la divisió de cèl·lules de tipus salvatge independentment de la maquinària CDK. Orlando et al. van utilitzar microarrays per mesurar l'expressió d'un conjunt de 1.271 gens que van identificar com a periòdics tant en cèl·lules de tipus salvatge com en cèl·lules que no tenen ciclines de fase S i mitòtiques (clb1,2,3,4,5,6). Dels 1.271 gens analitzats, 882 van continuar expressant-se a les cèl·lules deficients en ciclina al mateix temps que a les cèl·lules de tipus salvatge, tot i que les cèl·lules deficients en ciclina s'aturen a la frontera entre la fase G1 i la fase S. Tanmateix, 833 dels gens analitzats van canviar de comportament entre les cèl·lules de tipus salvatge i les mutants, cosa que indica que aquests gens probablement estan regulats directament o indirectament per la maquinària CDK-ciclina. Alguns gens que van continuar expressant-se a temps a les cèl·lules mutants també es van expressar a diferents nivells a les cèl·lules mutants i de tipus salvatge. Aquestes troballes suggereixen que, si bé la xarxa transcripcional pot oscil·lar independentment de l'oscil·lador CDK-ciclina, estan acoblades d'una manera que requereix ambdues per garantir el moment adequat dels esdeveniments del cicle cel·lular.[25] Altres treballs indiquen que la fosforilació, una modificació postraduccional, dels factors de transcripció del cicle cel·lular per Cdk1 pot alterar la localització o l'activitat dels factors de transcripció per tal de controlar estrictament el moment dels gens diana.[27][30][31]

Mentre que la transcripció oscil·latòria juga un paper clau en la progressió del cicle cel·lular del llevat, la maquinària CDK-ciclina funciona independentment en el cicle cel·lular embrionari primerenc. Abans de la transició a la part mitjana de la blàstula, la transcripció zigòtica no es produeix i totes les proteïnes necessàries, com ara les ciclines de tipus B, es tradueixen a partir de l'ARNm carregat maternament.[32]

Replicació de l'ADN i activitat d'origen de la replicació de l'ADN

[modifica]

Les anàlisis de cultius sincronitzats de Saccharomyces cerevisiae en condicions que impedeixen l'inici de la replicació de l'ADN sense retardar la progressió del cicle cel·lular van mostrar que la llicència d'origen disminueix l'expressió de gens amb orígens prop dels seus extrems 3', revelant que els orígens posteriors poden regular l'expressió de gens posteriors.[33] Això confirma les prediccions prèvies de la modelització matemàtica d'una coordinació causal global entre l'activitat de l'origen de la replicació de l'ADN i l'expressió de l'ARNm,[34][35][36] i demostra que la modelització matemàtica de les dades de microarrays d'ADN es pot utilitzar per predir correctament modes de regulació biològics prèviament desconeguts.

Fases del cicle cel·lular

[modifica]

Fase G₁

[modifica]

És una fase de creixement que s'inicia immediatament després de la divisió cel·lular. És una etapa d'intensa activitat metabòlica on els gens es transcriuen i es tradueixen per sintetitzar les proteïnes necessàries per al creixement cel·lular. Acostuma a durar aproximadament 11 hores.

Fase S

[modifica]

Quan la cèl·lula assoleix unes determinades dimensions, s'ha de preparar per a la seva divisió; per això duplica prèviament el seu contingut genètic amb la finalitat que cada cèl·lula filla contingui una còpia idèntica del genoma (conjunt d'ADN de la cèl·lula). Aquesta és una fase de síntesi i replicació de l'ADN i finalitza quan el contingut d'ADN del nucli s'ha duplicat. Té una durada aproximada de 8 hores.

Fase G₂

[modifica]

En aquesta etapa, preparatòria per a la mitosi, es transcriuen i es tradueixen certs gens responsables de l'aparició de les proteïnes necessàries per a la divisió cel·lular. Té una durada aproximada de 4 hores.

Fase M

[modifica]

És l'etapa final del cicle, quan les cèl·lules es divideixen i reparteixen equitativament el seu contingut nuclear (mitosi) i citoplasmàtic (citocinesi) entre les dues cèl·lules filla. En primer lloc la cromatina que ha estat duplicada en la fase S es condensa i forma unes estructures -cromosomes- que han d'ésser alineats, separats i desplaçats cap als extrems de la cèl·lula. En segon lloc, el citoplasma s'ha de segmentar de manera que asseguri que cada cèl·lula filla obtingui no solament un conjunt complet de cromosomes, sinó també els elements i orgànuls citoplasmàtics.

Fase G₀

[modifica]

En alguns casos, a partir de la fase M, la cèl·lula pot entrar en una fase G₀ durant la qual experimenta tota una sèrie de transformacions que porten a la diferenciació cel·lular, de manera que la cèl·lula s'especialitza i únicament utilitza una part del seu genoma. En algunes cèl·lules molt especialitzades la diferenciació cel·lular no permet que es tornin a dividir; en altres cèl·lules poden passar de G₀ a G₁ i dividir-se en ser correctament estimulades.

Vegeu també

[modifica]
BERJAYA
A Wikimedia Commons hi ha contingut multimèdia relatiu a: Cicle cel·lular

Referències

[modifica]
  1. ↑ Tavassoli, M «The cell theory: a foundation to the edifice of biology». Am J Pathol, 98, 1, 1980, p. 44. Arxivat de l'original el 2025-03-05. PMID: 6985772 [Consulta: 24 abril 2025].
  2. ↑ BioEssays, 17, 6, 6-1995, p. 471–480. Bibcode: 1995BiEss..17..471N. DOI: 10.1002/bies.950170603. PMID: 7575488.
  3. ↑ «The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001 – Press release». Nobelprize.org.
  4. 1 2 Molecular Biology of the Cell, 9, 12, 12-1998, p. 3273–3297. DOI: 10.1091/mbc.9.12.3273. PMC: 25624. PMID: 9843569.
  5. 1 2 3 Pathological Basis of Disease. Elsevier, 2004. ISBN 978-81-8147-528-2.
  6. 1 2 3 Nature Communications, 5, 9-2014. Bibcode: 2014NatCo...5.4750D. DOI: 10.1038/ncomms5750. PMC: 4164785. PMID: 25175461.
  7. ↑ Chemical Reviews, 111, 5, 5-2011, p. 3407–3432. Bibcode: 2011ChRv..111.3407M. DOI: 10.1021/cr1003166. PMID: 21401073.
  8. 1 2 Trends in Cell Biology, 28, 11, 11-2018, p. 911–925. DOI: 10.1016/j.tcb.2018.07.002. PMC: 6689321. PMID: 30061045.
  9. 1 2 Nature Reviews. Cancer, 8, 9, 9-2008, p. 671–682. DOI: 10.1038/nrc2399. PMC: 6996492. PMID: 18650841.
  10. 1 2 The cell cycle: principles of control. Londres: New Science Press, 2007. ISBN 978-0-19-920610-0. OCLC 70173205.
  11. 1 2 «Còpia arxivada». Cell Cycle, 9, 4, 2-2010, p. 689–699. Arxivat de l'original el 2026-01-15. DOI: 10.4161/cc.9.4.10611. PMID: 20107323 [Consulta: free].
  12. 1 2 Cell Division, 7, 1, 3-2012, p. 10. DOI: 10.1186/1747-1028-7-10. PMC: 3325851. PMID: 22417103 [Consulta: free].
  13. 1 2 3 4 5 6 eLife, 3, 6-2014. DOI: 10.7554/eLife.02872. PMC: 4076869. PMID: 24876129 [Consulta: free].
  14. 1 2 Retinoblastoma protein partners. 82. Academic Press, 2001-01-01, p. 1–54 (Advances in Cancer Research). DOI 10.1016/s0065-230x(01)82001-7. ISBN 978-0-12-006682-7.
  15. 1 2 Genes & Development, 30, 13, 7-2016, p. 1492–1502. DOI: 10.1101/gad.282145.116. PMC: 4949322. PMID: 27401552.
  16. 1 2 3 4 Molecular Cell, 73, 5, 3-2019, p. 985–1000.e6. DOI: 10.1016/j.molcel.2019.01.004. PMC: 6424368. PMID: 30711375.
  17. 1 2 3 4 Molecular Cell, 74, 4, 5-2019, p. 758–770.e4. DOI: 10.1016/j.molcel.2019.03.020. PMC: 6800134. PMID: 30982746.
  18. 1 2 «Cdk2 protein kinase (vertebrates)». A: Protein kinase factsBook. Boston: Academic Press, 1995, p. 184. ISBN 978-0-12-324719-3.
  19. 1 2 «Presentation on CDC25 PHOSPHATASES: A Potential Target for Novel Anticancer Agents». Arxivat de l'original el 3 març 2016. [Consulta: 11 març 2010].
  20. 1 2 Cancer Discovery, 6, 4, 4-2016, p. 353–367. DOI: 10.1158/2159-8290.cd-15-0894. PMC: 4821753. PMID: 26658964.
  21. 1 2 Nature Reviews. Clinical Oncology, 13, 7, 7-2016, p. 417–430. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.26. PMID: 27030077.
  22. 1 2 Current Medical Research and Opinion, 33, 9, 9-2017, p. 1559–1569. DOI: 10.1080/03007995.2017.1348344. PMID: 28657360.
  23. 1 2 «Palbociclib—The First of a New Class of Cell Cycle Inhibitors». A: Small Molecules in Oncology. 211, agost 2018, p. 153–175 (Recent Results in Cancer Research). DOI 10.1007/978-3-319-91442-8_11. ISBN 978-3-319-91441-1.
  24. 1 2 Genes & Development, 20, 16, 8-2006, p. 2266–2278. DOI: 10.1101/gad.1450606. PMC: 1553209. PMID: 16912276.
  25. 1 2 3 Nature, 453, 7197, 6-2008, p. 944–947. Bibcode: 2008Natur.453..944O. DOI: 10.1038/nature06955. PMC: 2736871. PMID: 18463633.
  26. ↑ Bioinformatics, 21, 7, 4-2005, p. 1164–1171. DOI: 10.1093/bioinformatics/bti093. PMID: 15513999 [Consulta: free].
  27. 1 2 Genetics, 181, 2, 2-2009, p. 435–446. DOI: 10.1534/genetics.108.098145. PMC: 2644938. PMID: 19033152.
  28. ↑ Science, 298, 5594, 10-2002, p. 799–804. Bibcode: 2002Sci...298..799L. DOI: 10.1126/science.1075090. PMID: 12399584.
  29. ↑ Cell, 106, 6, 9-2001, p. 697–708. DOI: 10.1016/S0092-8674(01)00494-9. PMID: 11572776 [Consulta: free].
  30. ↑ Molecular Biology of the Cell, 6, 12, 12-1995, p. 1641–1658. DOI: 10.1091/mbc.6.12.1641. PMC: 301322. PMID: 8590795.
  31. ↑ Nature, 425, 6960, 10-2003, p. 859–864. Bibcode: 2003Natur.425..859U. DOI: 10.1038/nature02062. PMID: 14574415.
  32. ↑ «2–3». A: The Cell Cycle: Principles of Control. Londres: New Science Press, 2007, p. 18. ISBN 978-0-9539181-2-6.
  33. ↑ Molecular Systems Biology, 5, 10-2009. DOI: 10.1038/msb.2009.70. PMC: 2779084. PMID: 19888207.
  34. ↑ (febrer 2004) "Novel Genome-Scale Correlation between DNA Replication and RNA Transcription During the Cell Cycle in Yeast is Predicted by Data-Driven Models" a Miami Nature Biotechnology Winter Symposium. 15  Arxivat 2014-09-09 a Wayback Machine.
  35. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101, 47, 11-2004, p. 16577–16582. Bibcode: 2004PNAS..10116577A. DOI: 10.1073/pnas.0406767101. PMC: 534520. PMID: 15545604 [Consulta: free].
  36. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104, 47, 11-2007, p. 18371–18376. Bibcode: 2007PNAS..10418371O. DOI: 10.1073/pnas.0709146104. PMC: 2147680. PMID: 18003902 [Consulta: free].
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=Cicle_cel·lular&oldid=37961359»