autoimmunitet

Autoimmunitet forekommer imidlertid normalt i ringe grad over for mange forskellige af organismens egne bestanddele ("selv"), men på et niveau, der ikke udløser betændelses- eller afværgereaktion. Immunforsvaret regulerer og undertrykker normalt til stadighed autoimmunitet og opretholder derved en tilstand af immunologisk tolerans over for "selv". Hos pattedyrene udvikles tolerans under fostertilstanden.

Evnen til at skelne mellem "selv" og "ikke-selv" udvikles omkring fødselstidspunktet og holder sig livet igennem. Svigter immunsystemets nedregulering og kontrol af autoimmunitet, sker der et brud på den immunologiske tolerans over for organismens egne væv ("selv"). Autoantistoffer og autoreaktive lymfocytter angriber i så fald vævet og udløser betændelsesreaktioner af omtrent samme type som immunforsvarets sædvanlige inflammatoriske afværgereaktion. Når vævsfunktioner og vævsstrukturer derved beskadiges, foreligger en autoimmun sygdom.

I nogle situationer ligger fejlen i det centrale immunorgan, brislen (thymus), hvor T-lymfocytterne modnes. Thymus er et lymfeknudelignende organ, der sidder i brysthulen foran hjertet og bag ved brystbenet. I thymus elimineres nydannede lymfocytter med autoreaktive receptorer, allerede før deres cellefunktion er færdigudviklet. Forstadieceller dannes i knoglemarven og føres med blodet til thymus, hvor de gennemgår deres modning. På dette stadium betegnes de thymocytter.

Under modningsprocessen danner thymocytterne hver især en unik T-celle-receptor ved en tilfældig genetisk rekombinationsproces. Receptoren testes for, om den er funktionsduelig. De thymocytter, der ikke har en funktionel receptor elimineres ved programmeret celledød (apoptose), hvorimod de, der har en funktionsduelig receptor, kan fortsætte deres udvikling. Herefter testes de for om deres receptor genkender organismens "selv", og de thymocytter, der er autoreaktive, elimineres. De øvrige lymfocytter, der ikke reagerer med "selv", stimuleres til vækst og formering, hvorefter de frigives til cirkulationen og nu betegnes modne T-lymfocytter. På denne måde befolkes hele immunsystemet med "godkendte", modne T-lymfocytter, der som følge af den kontrollerende udvælgelse i thymus ikke reagerer med "selv" og derfor ikke giver anledning til autoimmunitet.

Thymus' vigtigste overordnede opgave er således at sikre organismen mod autoimmunitet, og fejl i thymusfunktionen indgår i flere teorier om, hvorledes den immunologiske tolerans kan nedbrydes som indledning til en autoimmun sygdom.

En anden vigtig årsag til brud på den immunologiske tolerans er infektioner, især infektioner med virus. Ved virusinfektion af værtsceller vil virusgener kode for dannelsen af virusproteiner ("ikke-selv"), som bl.a. kan udtrykkes på overfladen af den inficerede værtscelle i sammenhæng med cellemembranens egne strukturer ("selv"). Situationen kan fremkalde immunitet ikke blot mod "ikke-selv", men også mod "selv". Virusinfektion kan bidrage til immunologisk fejlregulering, og en række miljøfaktorer synes også at have betydning.

Det enkelte individs risiko for at udvikle autoimmun sygdom er knyttet til arvelige egenskaber, i første række klasse II vævstypegener, MHC klasse II eller HLA klasse II, men også til andre nedarvede faktorer. Køn, alder og ernæringstilstand er af betydning for sygdomsrisikoen, og risikofaktorerne er forskellige for de forskellige autoimmune sygdomme.

Ved de egentlige autoimmune sygdomme er autoimmunitet den afgørende faktor bag sygdommens udvikling og forløb, og toleransbruddet er langvarigt eller permanent.

En autoimmun sygdom kan være organspecifik, således at den rammer et enkelt organ, som indeholder autoantigenet, fx bugspytkirtlens insulinproducerende ø-celler ved den insulinafhængige diabetes (type 1-diabetes), nyrebarkceller ved Addisons sygdom eller skjoldbruskkirtlens celler ved Graves' sygdom). Andre autoimmune sygdomme omfatter celler og vævselementer i blodets celler, hjerte-kar-systemet, bindevævet og bevægeapparatet og medfører derfor mere udbredte sygdomsprocesser i flere organsystemer, fx visse blodsygdomme og blodkarsygdomme, kronisk leddegigt, andre gigt- og bindevævssygdomme.

Ved de generaliserede autoimmune sygdomme (bindevævs-immunsygdomme) forekommer særlig dybtgående brud på den immunologiske tolerans, fx med dannelse af autoantistoffer over for organismens eget IgG-antistof (såkaldte rheuma-faktorer) eller med dannelse af antistoffer mod celle- og cellekernebestanddele, der er fælles forekommende i alle celler — endda på tværs af artsforskelle. Antinukleære antistoffer (ANA) er således betegnelsen for autoantistoffer, der reagerer med "selv"-bestanddele af organismens cellekerner (nucleus 'kerne'). ANA forekommer i talrige varianter og kan være rettet mod mange forskellige autoantigener i cellekernerne. De er karakteristiske for bindevævs-immunsygdommene og er i nogle tilfælde også ret specifikke for en enkelt sygdom. Antistoffer, der er specifikt rettet mod cellekernernes dobbeltstrengede DNA (anti-DNA-antistoffer), er således et karakteristisk tegn på bindevævs-immunsygdommen systemisk lupus erythematosus. Anti-DNA-antistof fra et menneske med denne sygdom reagerer altså ikke blot med dobbeltstrenget DNA fra personen selv, men også med dobbeltstrenget DNA fra alle andre pattedyr og fra fx insekter eller protozoer.

Autoimmunitet som årsag til sygdom hos mennesket kendes fra alle væv og organer. Foruden de ovenfor nævnte eksempler (leddegigt, diabetes, Addisons sygdom og systemisk lupus erythematosus) er autoimmune sygdomme i øjnene, lungerne, huden og slimhinderne, centralnervesystemet, leveren, mavesækken, tyktarmen, nyrerne, testiklerne, æggestokkene og hjertet ret almindeligt forekommende. Nogle af de hyppigste og alvorligste sygdomme hos mennesket har autoimmun sygdomsmekanisme, fx diabetes og kronisk leddegigt.

Hvis de autoimmune reaktioner er rettet mod almindelige cellebestanddele eller mod celletyper, der forekommer udbredt i organismen, ses generaliseret (systemisk) påvirkning af mange organer. Eksempler herpå er kronisk leddegigt med betændelsesforandringer (lymfocytinfiltration og knudedannelser (reumatiske knuder)) i ledkapsler og mange bindevævsområder. Et andet eksempel er systemisk lupus erythematosus, der ligeledes angriber led og bindevæv med infiltration med lymfocytter og fibrose til følge. Autoantistoffer angriber cellekerner med opløsning af disse og kan aflejres i mange organer, hvilket fremkalder betændelse, fx i hjerte og nyre, hud og led. Hvis autoimmuniteten er rettet mod specifikke organer, ses betændelse i disse. Tidlige stadier er domineret af lymfocytinfiltration. Efterhånden bliver følgen atrofi af organernes specifikke celler, som erstattes af bindevæv. Eksempler herpå er autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen (Graves' sygdom og kronisk thyreoiditis). Lignende forandringer i ø-cellerne i bugspytkirtlen fremkalder insulinafhængig diabetes (type 1-diabetes).